社区获得性肺炎经验性抗感染治疗的临床微生物思维

社区获得性肺炎（CAP）是一种社区发生的重要急性感染病。因无法第一时间获取病原学诊断，临床实践路径遵循的原则是在有针对性地留取合格的微生物学标本后即启动经验性抗感染治疗。众所周知，经验性抗感染治疗应遵循四项基本原则，即抗生素选择正确（appropriate）、剂量充分（adequate）、给予及时（timing）以及必要的充分引流（source control）。其中“如何正确选择抗生素”是经验性抗感染治疗成功与否的基础。提高经验性抗感染治疗的“正确性”需要建立临床微生物思维，即努力提高对责任病原体及其耐药性评估的能力。病原体及其耐药性的评估不只是依赖其流行病学，更应强调在流行病学基础上强化个体化评估，如此可将经验性抗感染治疗做到“有的放矢”和“到位不越位”。2016年版《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》^［1］提出CAP诊治中的“六步法”，即判断CAP诊断是否成立，评估病情严重度选择治疗场所，推测可能的病原体及耐药风险，合理安排病原学检查、及时启动经验性抗感染治疗，动态评估CAP经验性抗感染效果、初始治疗失败时查找原因并及时调整治疗方案，以及治疗后随访、并进行健康宣教。其中核心和难点仍在于推测可能的病原体及其耐药性并及时启动经验性抗感染治疗，因为它关乎初始治疗能否成功，影响疾病预后。另外，如果“恰如其分”的经验性抗感染治疗失败则为考虑如特殊病原体感染乃至于非感染性肺病提供重要的参考。具有临床微生物思维的经验性抗感染治疗可以最大程度减少CAP中过度的抗感染治疗。

一、CAP主要病原体及耐药性的流行病学与个体化评估

众所周知，导致CAP的病原体众多，包括革兰阳性细菌（如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌）、革兰阴性细菌（如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌）以及非典型病原体。我国的CAP的流行病学也同样显示出病原体的多样性^［2］。

1. 肺炎链球菌：

2. 金黄色葡萄球菌：

3. 革兰阴性细菌：

4. 非典型病原体：

5. 厌氧菌：

二、CAP经验性治疗中两个方案的临床实践

关于CAP经验性治疗方案的选择，有越来越多的证据出现。2014年发表的一篇荟萃分析^［13］纳入CAP病例42 942例，联合大环内酯类的CAP治疗方案降低死亡风险达33%（OR=0.67，95%CI：0.61~0.73），显著优于单用β-内酰胺类抗生素的治疗方案。另一项纳入23项研究共计13 754例患者的荟萃分析^［14］得出的结论相似，联合大环内酯类的治疗方案可显著降低22%的死亡风险（RR=0.78，95%CI：0.64~0.95，P=0.01）。该研究结果还表明，与β-内酰胺类联合大环内酯类抗生素相比，呼吸喹诺酮类单药治疗降低CAP患者死亡风险（RR=1.17，95%CI：0.91~1.50，P=0.22），差异无统计学意义。因此，CAP经验性治疗其实就是β-内酰胺类联合大环内酯或者单用呼吸喹诺酮两个治疗方案的临床实践，选择的基础则应体现出经验性抗感染治疗的临床微生物思维。

1. 呼吸喹诺酮类药物在CAP经验性治疗中的地位：

由于呼吸喹诺酮对肺炎链球菌（包括多重耐药的肺炎链球菌）、非典型病原体、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌以及非多重耐药肠杆菌科细菌均具有明确的抗菌活性，所以在CAP的经验性治疗中的地位显而易见。同时莫西沙星还具有抗厌氧菌活性，对于经验性覆盖厌氧菌时具有优势。

国内外指南（2007年北美指南^［15］和2016年中国指南^［1］）都确立了呼吸喹诺酮类药物在CAP中的治疗地位。2007年北美指南指出对门诊治疗及住院CAP患者，均推荐单用呼吸喹诺酮类或β-内酰胺类药物联合大环内酯类药物进行治疗，而且特别强调在肺炎链球菌对大环内酯类药物高耐的地区不推荐单用大环内酯类药物经验性治疗CAP。即使入住ICU的患者，如不考虑铜绿假单胞菌感染的风险，仍推荐选择单用呼吸喹诺酮类药物或β-内酰胺类药物联合大环内酯类药物进行治疗；如果考虑铜绿假单胞菌感染的风险再选择具有抗假单胞菌活性药物治疗，甚至采取联合治疗的方案。

对于军团菌肺炎大环内酯类和呼吸喹诺酮类药物都是治疗选择。近年来研究表明，呼吸喹诺酮类药物可能有更好的临床疗效。一项纳入1 997例患者的六项临床试验数据分析^［16］显示，呼吸喹诺酮类药物的临床治愈率最高可达到88.9%。另有一项纳入292例军团菌肺炎患者的观察性、前瞻性、非随机性研究^［17］表明，与大环内酯类药物相比，呼吸喹诺酮类药物治疗重症军团菌CAP，平均住院时间更短，安全性更好。

在CAP的经验性治疗中，呼吸喹诺酮类药物也面临治疗失败风险，包括高度怀疑MDR肠杆菌感染、MRSA感染。虽然并不常见，但需要仔细评估。另外我国作为结核病大国，当临床考虑不除外结核病时不主张经验性使用呼吸喹诺酮类药物。

2. β-内酰胺类药物联合大环内酯类药物在CAP经验性治疗中的地位：

前述两项荟萃分析^{［13, 14］}表明，在非典型病原体和肺炎链球菌在CAP中占重要地位以及大环内酯类药物耐药性增加的背景下，联合大环内酯类的治疗方案对于CAP患者在降低死亡风险等方面仍有显著获益。可见，支原体或肺炎链球菌对大环内酯类药物体外耐药并不影响其在联合治疗中的地位。联合大环内酯类药物使CAP患者受益的可能机制^{［18, 19, 20］}包括覆盖非典型病原体、大环内酯类药物具有独特的PK/PD特性即细胞内药物浓度高并可被炎症细胞携带至感染部位并释放、具有抑制肺炎链球菌（无论大环内酯类药物敏感抑或是耐药）的毒力因子肺炎链球菌溶血素的产生、具有抗炎与免疫调节作用以及抑制铜绿假单胞菌黏液分泌或通过抑制密度感知系统抑制其生长。

在联合治疗中如何选择β-内酰胺类药物是临床实践中的关键问题。针对没有PRSP危险因素的患者，使用青霉素类药物进行经验性治疗仍有一定风险，需将流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌对青霉素耐药考虑在内。针对无基础疾病、无抗生素暴露史的青壮年患者人群，以抗肺炎链球菌为主，可选择阿莫西林、阿莫西林/克拉维酸，以及二代头孢菌素。针对有基础疾病或老年患者人群，如果没有抗生素暴露史，即无多重耐药风险，抗感染药物优先选择头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟等。对于有基础疾病或老年患者人群，有抗生素暴露史，即有多重耐药风险，抗感染药物优先选择脲基青霉素或者头孢菌素与酶抑制剂的复合制剂（如哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦）、拉氧头孢、替加环素、以厄他培南为代表的不覆盖铜绿假单胞菌的碳青霉烯类药物等。考虑铜绿假单胞菌为致病菌时，可以选用具有抗假单胞菌活性的头孢菌素、脲基青霉素及其酶抑制剂复合制剂、具有抗假单胞菌活性的碳青霉烯类药物。

由于同类药物之间的交叉耐药，CAP经验性抗感染时可以根据前期抗生素暴露史而换用另一类抗菌药物。总之，抗感染治疗必须基于临床微生物思维，避免过度使用抗菌药物，不必将抗感染药物用到“极致”，并适时考虑特殊病原体感染或者非感染性肺疾病。

三、病情严重程度对选择治疗方案的影响

四、小结

CAP的早期充分治疗可以改善预后。临床抗感染实践必须要培养临床微生物思维，即对病原体及其耐药性的评估。指南推荐的两种方案为CAP治疗的多样化提供了可能，抗菌药物选择的多样化是遏制耐药发生发展的关键之所在。

参考文献（上下滑动，查看更多）

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引用: 郑旭婷, 陈佰义. 社区获得性肺炎经验性抗感染治疗的临床微生物思维 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(6) : 588-591. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20201019-01051.

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